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沈華浩教授團隊揭示哮喘炎癥治療新靶點

編輯:周澤永 來源:醫學院 時間:2021年03月02日 訪問次數:37  源地址

228日,浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科沈華浩教授、應頌敏教授作為共同通訊作者,在靶向治療領域著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發表了題為Eosinophil-derived chemokine (hCCL15/23, mCCL6) interacts with CCR1 to promote eosinophilic airway inflammation的研究論文。該研究在國際上首次構建趨化因子CCL6基因敲除小鼠,首次發現嗜酸性粒細胞通過CCL6-CCR1信號軸對哮喘炎癥環路的正反饋調控新機制,并通過體外實驗首次證實CCL6的受體為G蛋白偶聯受體(GPCRCCR1,靶向CCR1的治療可以在體內外抑制嗜酸性粒細胞的分化和氣道炎癥,揭示了靶向CCL6-CCR1軸可用于哮喘臨床治療的新干預靶點。


支氣管哮喘和趨化因子

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是最常見的慢性疾病之一,全球的哮喘患者有近4億人,在我國已有6000多萬的哮喘患者。哮喘的防治已經成為了重要的公共衛生與醫療保健問題,對哮喘疾病發病機制和治療靶點的深入探究至關重要。哮喘患者中,超過半數是由過敏性誘發的TH2細胞主導的2型免疫反應,包括嗜酸性粒細胞在內的多種免疫細胞組分都發揮了重要作用,其中嗜酸性粒細胞浸潤、粘液高分泌和氣道高反應性是其主要病理特征,但嗜酸性粒細胞調控過敏性炎癥的關鍵機制尚未完全清楚。

趨化因子是一類小分子蛋白,作用于細胞表面的趨化因子受體。趨化因子受體是一類G蛋白偶聯受體(GPCR),二者結合介導免疫細胞運輸、調節炎癥反應。在過敏性哮喘中,除了嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin-CCR3等經典的調控機制,沈華浩團隊發現了CCL6-CCR1信號軸調控哮喘的新機制。該團隊前期發表在Cell Res 2018的研究發現,嗜酸性粒細胞主要通過分泌CCL6,造成骨髓造血干細胞動員增加、嗜酸性粒細胞定向分化增強,但是CCL6的確切功能,及其在過敏性哮喘中的致病作用并不清楚。 


CCL6-CCR1軸在哮喘炎癥中的關鍵調控作用

CCL6/15/23是同屬于趨化因子NC6家族,沈華浩團隊研究發現,CCL6/15/23均由嗜酸性粒細胞主要分泌,并首次確認了CCL6可以直接激活受體CCR1及其下游信號通路。在小鼠中敲除CCL6,可顯著緩解哮喘炎癥中的嗜酸性粒細胞浸潤、氣道炎癥、粘液高分泌等病理表現,骨髓中的嗜酸性粒細胞分化也被抑制。CCL6的人類同源因子CCL1523在哮喘患者的血漿中也有明顯增加,支持了該發現的臨床意義。

嗜酸性粒細胞是由骨髓中的造血干細胞分化而來,傳統觀點認為,在過敏原的刺激下,上皮細胞、TH2細胞等免疫細胞分泌IL5等多種細胞因子動員干細胞分化,最終產生大量嗜酸性粒細胞向肺部募集,引起肺部炎癥。該研究發現,嗜酸性粒細胞自身也會不斷產生的CCL6,來促進了造血干細胞向其自身的分化增加。而敲除CCL6或其受體CCR1則可以阻止過敏原刺激下的干細胞定向分化,從而緩解氣道炎癥。這就形成了一個完整的哮喘正反饋循環機制,其中,由嗜酸性粒細胞主導的CCL6-CCR1信號軸是關鍵環節。


CCL6-CCR1信號軸作為哮喘治療新靶點

沈華浩團隊研究證實了CCL6激活CCR1偶聯的Gαi蛋白以及下游信號通路蛋白發生磷酸化,從而促進造血干細胞活化,為CCL6-CCR1信號軸提供了可靠的證據。該研究中CCR1敲除或靶向CCR1抑制劑BX471,能有效抑制哮喘中的嗜酸性粒細胞分化,達到緩解哮喘炎癥的效果,提示靶向CCR1在過敏性氣道炎癥疾病中的應用價值。在既往的哮喘靶向治療中,趨化因子抗體和相關受體拮抗劑的臨床試驗均以失敗告終,而該研究則解析了趨化因子和受體CCL6-CCR1信號軸在哮喘炎癥中的關鍵作用,不僅為嗜酸性粒細胞在哮喘炎癥中的調控作用提供了新的見解,而且為趨化因子及受體在哮喘靶向治療中的應用提供了重大研究突破。

該文的第一作者為浙江大學醫學院2015級直博生杜旭菲,2017級博士研究生李飛、基礎醫學院張超副教授、醫學院附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科李娜副主任醫師和黃華瓊副主任醫師為共同第一作者,沈華浩教授和應頌敏教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金重點項目和國際合作與交流項目、科技部重點研發計劃的資助。

示意圖:CCL6-CCR1信號軸調控哮喘炎癥。

通訊作者簡介:

沈華浩,浙江大學呼吸疾病研究所所長、浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科主任、浙江省呼吸疾病診治及研究重點實驗室負責人,是我國呼吸病學領域學術帶頭人之一,教育部長江學者特聘教授、國家杰出青年基金獲得者,浙江省特級專家?,F任中華醫學會呼吸分會副主任委員兼哮喘學組組長,中國醫師協會呼吸醫師分會副會長兼哮喘與變態反應工作委員會主任委員,海峽兩岸醫藥衛生交流協會呼吸專委會主任委員,美國胸科醫師學院資深會員(fellow),美國胸科學會/歐洲呼吸學會重癥哮喘國際指南委員會Committee Member,曾任美國羅切斯特大學兼職教授,美國梅奧醫學中心訪問科學家。受邀牽頭制定我國十三五呼吸領域發展戰略規劃。全國衛生系統先進工作者,吳階平醫學研究獎保羅·楊森藥學研究獎獲得者,國務院特殊津貼獲得者,中國呼吸醫師獎獲得者,浙江大學五好導學團隊(主導師)獲得者,第六屆中國僑界貢獻(創新成果)獎獲得者。以第一完成人獲國家科技進步二等獎1項,省部級自然科學或科技進步一等獎共3項 主持國家基金委重點、重大以及國家科技支撐課題等40余項。近年來共發表SCI 196篇,總影響因子超過1400。以第一/通訊作者在Nature、N Eng J Med、Lancet、JAMA、AJRCCM、Cell Res、ERJ、JACI等國際權威雜志發表 SCI 論文 140余篇,總引用超過4300次。

應頌敏,浙江大學教授、博士生導師,現任浙江大學一帶一路國際醫學院(籌)副院長、浙江大學醫學院附屬第四醫院副院長、浙江省呼吸疾病診治研究重點實驗室副主任。國家萬人計劃領軍人才、科技部中青年科技創新領軍人才、國家優秀青年科學基金獲得者、浙江省特聘專家、浙江省杰出青年基金獲得者、浙江省衛生創新人才。中華醫學會呼吸病學分會青年委員會副主任委員、胸膜與縱隔疾病學組副組長,中國醫師協會呼吸醫師分會青年委員會副主任委員。一直致力于呼吸系統疾病的分子機制、病理調控和靶向治療的研究,主持多項國家自然科學基金國際合作重點項目、面上項目,科技部973項目課題、國家重點研發計劃項目課題和浙江省重大項目等。主要貢獻在Nature、Nat Cell Biol、Mol Cell、Cell Res、Adv Sci、Nucleic Acids Res、Biomaterials、JACI、Cancer Res、EMBO Rep等權威期刊發表成系列高影響力論文,總被引用超過3100次。 

參考文獻:

1.  Du X#, Li F#, Zhang C#, Li N#, Huang H#, Shao Z, Zhang Min, Zhan X, He Y, Ju Z, Li W, Chen Z, Ying S*, Shen H*. Eosinophil-derived chemokine (hCCL15/23, mCCL6) interacts with CCR1 to promote eosinophilic airway inflammation. Sig Transduct Target Ther 6, 91 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00482-x

2.  Zhang C#, Yi W#, Li F, Du X, Wang H, Wu P, Peng C, Luo M, Hua W, Wong CC, Lee JJ, Li W, Chen Z, Ying S*, Ju Z*, Shen H*. Eosinophil-derived CCL-6 impairs hematopoietic stem cell homeostasis. Cell Res. 2018 Mar 28(3):323-335

3.  Solari R, Pease JE, Begg M. Chemokine receptors as therapeutic targets: Why aren't there more drugs?. Eur J Pharmacol. 2015 Jan 5;746:363-7.

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